Por: Luis Francisco Sandoval
Agencia Inés Llambías Comunicaciones
- Científicos del BNI lograron establecer en modelos preclínicos que la trehalosa, un preservante natural, puede prolongar y mejorar la calidad de vida en la esclerosis lateral amiotrófica.
- Sería uno de los pocos desarrollos farmacológicos a nivel mundial destinados a retrasar el curso y aliviar los síntomas en etapas tempranas de de esta enfermedad neurodegenerativa.
- Agencia regulatoria norteamericana dio luz verde a las pruebas en fase 3 con un grupo de 160 personas por 24 semanas debido a que el uso de este tipo de azúcar natural está ampliamente extendido en la industria.
La Food and Drug Administration (FDA), la agencia regulatoria de Estados Unidos, dio luz verde al inicio de un ensayo clínico para validar la efectividad de un nuevo desarrollo farmacológico que podría prolongar la expectativa de vida en pacientes que sufren la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).
El compuesto está basado en la trehalosa, un tipo de azúcar producido naturalmente por plantas e insectos y cuyo uso está ampliamente extendido en diversas industrias, desde preservantes hasta helados, por lo cual la FDA permitió a la empresa Seelos Therapeutics pasar directamente a la fase 2b/3 de las pruebas.
La compañía desarrolladora presentó como evidencia científica para la aprobación del medicamento un estudio de ciencia básica realizado por investigadores del Instituto de Neurociencia Biomédica (BNI, por sus siglas en inglés), que fue publicado en 2013. Los resultados fueron ratificados de manera independiente por otro cinco estudios independientes.
Efectuado en modelos preclínicos, el reporte estableció que la trehalosa tiene la capacidad de aumentar la esperanza y mejorar la calidad de vida en ratones, además de aliviar los síntomas motores y musculares asociados. Esto debido a que este compuesto hallado en la naturaleza tiene el potencial de atravesar la barrera macro encefálica y propiciar un proceso de limpieza a nivel celular.
“Demuestra que desde la ciencia chilena estamos haciendo investigación de vanguardia y entregando información clave para el desarrollo de nuevos tratamientos para este tipo de enfermedades”, afirmó el Dr. Vicente Valenzuela, investigador del BNI y quien fue parte de los estudios que se llevan a cabo desde hace una década en la Universidad de Chile esta patología neurodegenerativa.
La “vía rápida” de la FDA para este compuesto permitirá el comienzo de un ensayo que enrolará a un total 160 pacientes en Estados Unidos, en un proceso que se extenderá por 24 semanas. La fase 2b/3 de ensayos clínicos supone la validación de la efectividad y seguridad de un desarrollo, utilizando un grupo de estudio de menor tamaño, típicamente asociado con una etapa 2 de las pruebas en humanos.
El fármaco
La esclerosis lateral amiotrófica es una de las enfermedades neurodegenerativas más devastadoras. La esperanza de vida de los pacientes –quienes pierden toda capacidad de movimiento pero no sus funciones cognitivas– va de los uno a los cinco años. Se calcula que a nivel mundial, su incidencia anual es de dos casos cada cien mil habitantes.
Afecta principalmente a hombres, entre los 40 y 70 años, y su tasa de mortalidad es similar a la que provoca el cáncer a la piel o melanoma. El 90% de los casos es de origen espontáneo, mientras que el 10% tiene una causa de tipo genética o hereditaria. Se estima que en Chile, cerca de 400 personas son diagnosticadas con ELA anualmente.
Pese a los avances en la comprensión de la enfermedad en los últimos años, las soluciones terapéuticas para revertir, frenar o retardar su aparición siguen siendo poco efectivas.
“Lo que ha hecho esta empresa es desarrollar una formulación, es decir, una forma de entregarlo. Si tomáramos trehalosa en la casa o la compráramos en Amazon, tendríamos que tomar litros y litros. Ellos lograron concentrarlo en cápsulas en un sistema que funcione”, señala el Dr. Claudio Hetz, director del Instituto Milenio de Neurociencia Biomédica.
La administración del fármaco podría ser útil especialmente en etapas tempranas de la condición, sobre todo en un contexto de ausencia de alternativas.
El líder de BNI sugiere que la compañía ha logrado desarrollar la tecnología para transformar la trehalosa en una solución terapéutica viable. “Hoy, los fármacos existentes son solo paliativos por algunos meses. Hasta ahora, pacientes de distintos países de hecho compartían información sobre la trehalosa. Para nosotros es algo súper bonito, porque tuvimos el concepto de hacer el estudio preclínico que alimenta estos desarrollos”.
La Dra. Karen Castillo, actual investigadora del CINV de Valparaíso y quien llevó acabo estos estudios como parte de su investigación postdoctoral en el BNI, considera que se trata de una buena noticia considerando que “la ELA es una enfermedad devastadora, que tiene un período desde el diagnóstico hasta que los pacientes fallecen, relativamente corto, dependiendo de la severidad del cuadro, de entre uno y cinco años. Los pacientes, siguen con sus capacidades cognitivas intactas, pero sin poder tener control del movimiento de sus cuerpos”.
“Esto podría eventualmente significar una mejor esperanza de vida y mejores condiciones si es que los estudios logran demostrar su efectividad en las personas. Además demuestra la importancia de la ciencia fundamental (ó básica), en asentar las bases para la aplicación clínica de los hallazgos experimentales”, puntualiza la científica.
Esperanza tras estudios preclínicos
El estudio sobre el impacto de la trehalosa en ELA, liderado por el laboratorio del Dr. Claudio Hetz, fue financiado con recursos Fondecyt postdoctoral en la investigación de la Dra. Castillo, además de fondos provenientes de organismos internacionales, entre ellos la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) de Estados Unidos.
Los resultados obtenidos por los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile fueron los primeros en verificar los beneficios de este compuesto para este tipo de condiciones neurodegenerativas, y que previamente se habían analizado para patologías como la diabetes.
El estudio comprobó que esta sustancia –un compuesto disacárido, es decir, que contiene dos moléculas de glucosa unidas– retrasa la progresión de la enfermedad y, además, disminuye la sintomatología, mejorando la expectativa de vida. En modelos animales se observó un retraso de 33 días, una cifra esperanzadora considerando que éstos viven en promedio cinco meses.
“Lo que vimos fue que la enfermedad se retrasó en animales y a nivel molecular la acumulación de proteínas tóxicas disminuía fuertemente”, explicó el Dr. Hetz. En el estudio, los animales, modificados genéticamente para expresar síntomas de la enfermedad, recibieron el compuesto a través del agua e inyecciones.
La trehalosa es un disacárido presente en la naturaleza, una suerte de preservante natural que apareció durante la evolución para mantener la estructura de las células en plantas o animales. El director del BNI detalla que se ha observado que algunas de estas especies que viven en ambientes extremos acumulan la sustancia con fines de supervivencia.
“Plantas que viven en el desierto y se secan, lo que hacen es acumular trehalosa para mantener la estructura de las proteínas y una vez que se hidraten puedan seguir funcionando. También se han descrito sapos en Rusia, donde todo se congela y los sapos parecen estar muerto. Su cuerpo se llena de trehalosa y al descongelarse permite que las células no se dañen. Sus efectos preservantes son súper importantes”, puntualizó el Dr. Hetz.
Trehalosa y autofagia
Los daños asociados a ELA ocurren puesto que al interior de las neuronas motoras se encuentran proteínas con una estructura molecular tridimensional alterada. Esto significa que éstas se “deforman”, provocando una acumulación de moléculas altamente tóxicas para las células y que pueden ocasionar su muerte.
Esto trae como consecuencia manifestaciones como parálisis progresiva, con un efecto en la pérdida motora de las extremidades, esencialmente en los músculos voluntarios, entre ellos piernas y cuello. De esta manera, los pacientes tropiezan o dejan caer objetos, perciben fatiga en brazos o piernas, muestran problemas para hablar, y sufren calambres musculares y tics nerviosos.
El Dr. Valenzuela comentó que además del retraso en la aparición de los síntomas, uno de los principales hallazgos del estudio en BNI fue describir el rol de la trehalosa en la autofagia o proceso de limpieza molecular. Según remarca el científico de BNI, este descubrimiento fue fundamental para comprender el rol de este disacárido en la esclerosis lateral amiotrófica.
“Este es un mecanismo de auto-limpieza que opera a nivel de la célula, y lo que hace es eliminar las proteínas que están agregadas de mala manera. Resultados recientes demuestran que la autofagia podría ser beneficiosa en etapas tempranas de la progresión de la ELA, pero en las tardías causar un efecto contrario. Es lo que hay que evaluar en este estudio”.
“La trehalosa puede actuar a dos niveles: uno, mejorando la eliminación natural de las proteínas dañadas al revertir el daño, y segundo, eliminando las proteínas dañadas”, añadió.
Las investigaciones en la Universidad de Chile consiguieron potenciar una celular encargada de la “limpieza y reciclaje”de la basura que se produce al interior de la célula conocida como autofagia, precisó la Dra. Karen Castillo. Esto pues la acumulación de proteínas anormales en grandes cantidades es una de las características de ésta y otras enfermedades neurodegenerativas frecuentemente asociadas con la vejez, como Parkinson y Alzheimer.
La investigadora plantea que “se forman grandes acumulaciones de proteínas dañadas dentro de la célula que hacen que las neuronas motoras se vayan muriendo. El efecto de la trehalosa es bastante específico sobre las neuronas motoras, induciendo esta vía de reciclaje y degradación de esta basura, que es un sistema de limpieza que la célula tiene naturalmente, y mediante este proceso de limpieza la salud neuronal mejora ostensiblemente, propiciando un desarrollo menos agresivo de la enfermedad”.
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