Es una condición desconocida y silenciosa”, asegura la Dra. María Julieta González, quien lidera un proyecto Fondecyt en el ICBM de la U. de Chile para explorar las bases celulares y moleculares de esta disfunción.
La Dra. María Julieta González –académica del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile (ICBM)- liderará por los próximos cuatro años un proyecto de investigación Fondecyt que busca comprender las alteraciones de las células epiteliales de la mucosa bucal en el síndrome de Sjögren.
Esta es una enfermedad crónica, sistémica y autoinmune, en la que células del sistema inmune infiltran las glándulas salivales y lagrimales causando inflamación y disminuyendo la producción de lágrimas y saliva, manifestándose con síntomas y signos de sequedad oral y ocular.
Se trata de la patología autoinmune más frecuente después de la artritis reumatoide, afectando al 1-2% de la población. Se calcula que nueve de diez afectados son mujeres, con consecuencias devastadoras para su calidad de vida, expone la investigadora del ICBM, quien encabeza a un grupo de científicos clínicos y básicos de las universidades de Chile, Mayor y San Sebastián.
“Pese a la gran cantidad de personas que afecta, es paradójicamente una condición desconocida tanto para la población en general, como para la comunidad médica”, afirma esta bióloga chilena, investigadora principal de un equipo de científicos que buscan descifrar los mecanismos moleculares y celulares que subyacen a esta condición.
Los estudios, que se iniciaron hace veinte años, contemplan además la participación del Dr. Sergio Aguilera, reumatólogo de la clínica Indisa, quien colaborará con el el diagnóstico y seguimiento clínico de los pacientes. El equipo de investigadores ha resultado adjudicatario de recursos de Fondecyt para seguir explorando el síndrome de Sjögren en Chile.
Y en específico, el rol que juegan las células epiteliales de las glándulas salivales en su desarrollo, a fin de poder identificar potenciales blancos terapéuticos.
Además de la sequedad en la boca, ojos y otras mucosas, esta enfermedad puede tener manifestaciones sistémicas y afectar otros órganos, por ejemplo, riñones, sistema nervioso, glándula tiroides, glándulas sudoríparas y articulaciones entre otros, ocasionando serios trastornos como fatiga crónica, daños a la piel por resequedad o alteraciones en la actividad sexual a causa de la falta de lubricación de las paredes vaginales.
Incluso hay pacientes en estados avanzados de la patología con daños de tipo neurológico y pérdida de movilidad debido a la fatiga y los dolores crónicos.
Sin agente causante
En los últimos años, las investigaciones del grupo de la Dra. González han arrojado luces sobre alteraciones en la arquitectura y fisiología de las glándulas salivales en esta patología, aportando a la comprensión de los mecanismos moleculares relacionados con el desarrollo del síndrome de Sjögren.
“Es una enfermedad que no tiene un agente causante, sino que es una desorganización que se produce a nivel de las glándulas salivales, o del órgano que es atacado, y que no se sabe la causa”, explican.
Entre sus primeros hallazgos, detectaron que el volumen de saliva no se relacionaba, necesariamente, con la sensación de sequedad de la mucosa oral. Un flujo salival normal es de 1,5 mL cada 15 minutos. Sin embargo, observaron pacientes que producían hasta cuatro veces esa cantidad y sin embargo tenían sensación de sequedad bucal.
La saliva además de tener electrolitos, como sodio, potasio y calcio, tiene proteínas y glicoproteínas, y entre estas últimas un grupo en especial: las mucinas. En su composición total, las mucinas poseen más de un 80% de azúcares, que son responsables de atrapar el agua.
“Nos dimos cuenta que los pacientes habían perdido una importante cantidad de grupos sulfatados en las mucinas, aquellos con la mayor capacidad para atrapar el agua. Es como tener una baldosa muy encerada y poner a escurrir agua: nunca se humectará”.
Como consecuencia, los efectos de esta alteración pueden afectar al paladar, la lengua, las cavidades internas de las mejillas e incluso a la laringe y faringe, manifestándose en consecuencias en la voz y en la deglución de los alimentos.
Con “ojo” de bióloga
El síndrome fue descrito en 1930 por el oftalmólogo sueco Henrik Samuel Conrad Sjögren (de ahí su nombre). Desde esa fecha hasta hoy la mayor parte de los estudios se han enfocado en estudiar las células inflamatorias, aquellas que invaden un tejido cuando ya hay señales de daño.
Pero la científica de ICBM optó por un enfoque distinto: las células epiteliales de la mucosa bucal, responsables de sintetizar y procesar los componentes de la saliva y que recubren el interior de esta zona del cuerpo. “Al observar, con ‘ojo’ de bióloga celular, las biopsias de glándulas salivales de varios pacientes encontramos cambios severos en la arquitectura de los acinos glandulares formados por las células epiteliales (células acinares)”.
Estas células acinares convergen para organizar un lumen central donde son secretadas las proteínas y glicoproteínas que forman parte de la saliva. Esta compleja estructura, en la que los acinos se conectan con conductos internos, permite que los diversos componentes de la saliva lleguen hasta la boca, en un proceso conocido como “ruta secretora”.
Tras estudiar este trayecto –cuya direccionalidad va desde la base al ápice de la célula– se detectaron diversas alteraciones. Estas desencadenaban una respuesta inflamatoria e inducían en las células epiteliales la expresión de mediadores pro-inflamatorios llamados citoquinas (pequeñas proteínas que regulan la función de las células).
“El componente epitelial de la glándula generaba un círculo que perpetuaba la inflamación en la glándula”, explica la investigadora principal del proyecto. En muchos tipos celulares, las citoquinas modifican el equilibrio de los procesos celulares (homeostasis) y de esta manera generan un “estrés” en los organelos celulares. A su vez, la célula responde montando diversos mecanismos para su sobrevida.
En estudios preliminares, el laboratorio de la Dra. González demostró que, como consecuencia de la activación de este mecanismo adaptativo, se producen cambios en los niveles de unas moléculas llamadas micro RNAs (miRNAs), pequeños RNAs que controlan la expresión de proteínas involucradas de manera clave en la mantención de la estructura y función de las glándulas salivales.
Blancos terapéuticos
La investigación Fondecyt del ICBM explorará la vinculación de la respuesta al estrés celular, inducido por citoquinas pro-inflamatorias. y las alteraciones en la maquinaria que forma los miRNAs en las glándulas salivales de pacientes con síndrome de Sjögren. Este aspecto podría ser clave en la comprensión de la enfermedad y potenciales nuevas terapias.
La hipótesis propuesta en este proyecto es que la inflamación provocada por las citoquinas activaría una respuesta al estrés celular, alterando el metabolismo de algunos miRNAs.
En el proyecto, se espera demostrar que las citoquinas activan la respuesta al estrés en un sistema de cultivo en tres dimensiones (acinos-3D) y que modifican los niveles de expresión, localización y/o actividad de componentes de la maquinaria que participa en el metabolismo de los miRNAs.
“Esperamos que esto no ocurra cuando el estrés celular esté farmacológica o molecularmente inhibido, lo cual podría restaurar la expresión de miRNAs relevantes y sus mRNAs blancos”.
Para ello, el grupo de investigación comparará biopsias de glándulas salivales de pacientes con síndrome de Sjögren y personas que no sufren la enfermedad, pero que se hicieron la biopsia por sospecha clínica. Todos los participantes del proyecto entregarán su consentimiento informado para ser parte del estudio.
La tardanza en el diagnóstico, el desconocimiento social ante la enfermedad y la falta de alternativas terapéuticas han motivado a la Dra. González a asumir lo que considera “un desafío de vida” en la búsqueda de respuestas. Su propósito es comprender los mecanismos involucrados en la expresión diferencial de miRNAs en las glándulas salivales, lo que permitirá identificar potenciales blancos terapéuticos”
“Todo lo que entregue mayor conocimiento a nivel de ciencia básica o ciencia aplicada sería una contribución a la sociedad, con el propósito de encontrar herramientas que pudieran en conjunto ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes.”, resume la líder del grupo de estudio.
Aún incurable
La sequedad es característica en ojos y boca en pacientes con síndrome de Sjögren primario, pero además de las manifestaciones sistémicas asociadas, algunos pacientes sufren otras enfermedades autoinmunes de manera simultánea, como lupus, artritis reumatoide o esclerodermia. Esta coexistencia con otra enfermedad autoinmune se conoce como síndrome de Sjögren secundario.
El estudio, sin embargo, se enfocará en aquellos individuos que fueron diagnosticados con síndrome de Sjögren primario, es decir, en ausencia de otras enfermedades autoinmunes. Las causas para el desarrollo de este síndrome no se conocen, pero se ha asociado a múltiples factores, tales como infecciones virales, herencia, epigenética, hormonas, entre otros, exponen las investigadoras.
“Como es una enfermedad de origen multifactorial y los síntomas son inespecíficos, los pacientes tardan varios años en tener un diagnóstico certero”, comenta la Dra. Isabel Castro, integrante del equipo científico que llevará a cabo el proyecto Fondecyt.
“Se piensa que están exagerando cuando sienten que tienen fatiga y no pueden hacer actividades normales. Incluso, muchas de las pacientes no son comprendidas por personas de su entorno debido a este desconocimiento”, agrega la investigadora.
Pese a ser descrita hace casi cien años, la condición aún no tiene cura. Sólo es posible acceder a terapias paliativas que no logran mitigar sus efectos más graves. Las investigadoras exponen que pueden transcurrir desde cinco a diez años desde el inicio de las primeras manifestaciones clínicas hasta el diagnóstico definitivo, usualmente cuando la enfermedad ya está instalada en una etapa avanzada.
Y aunque su tasa de mortalidad asociada es baja, en casos extremos (cerca del 5%) puede derivar en un linfoma. La falta de lágrimas y saliva puede ocasionar, igualmente, graves lesiones, debido a que ambos fluidos tienen componentes que evitan un desarrollo exacerbado de microorganismos en ojos y boca.
“Debido a esto, las raíces de los dientes se exponen, y están más propensas a tener caries, y se producen en zonas atípicas del diente. En los ojos, los pacientes describen efectos de visión borrosa y molestias ante el sol. Algunos pacientes relatan que en su niñez necesitaban remojar el pan antes de comerlo o caminaban mirando el suelo porque les molestaba el sol”, concluye la Dra. Castro.
(Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).