– El proyecto es liderado por el Dr. Carlos Fardella, del Instituto Milenio IMII, en colaboración con la Universidad Católica y el consorcio BMRC.
– Tras doce años de estudio, el equipo de investigadores desarrolló un inhibidor de una enzima causante del síndrome metabólico, y sus enfermedades asociadas más comunes: hipertensión, colesterol alto y diabetes.
Tras doce años de estudios y prometedores resultados en sus últimas investigaciones en modelos experimentales, científicos chilenos liderados por el Dr. Carlos Fardella –del Instituto de Inmunología e Inmunoterapia (IMII)– buscan levantar fondos para el desarrollo de un fármaco contra el síndrome metabólico y sus enfermedades asociadas más comunes: hipertensión, colesterol alto y diabetes.
El proyecto, nacido al alero del Consorcio Tecnológico en Biomedicina Clínico Molecular (BMRC) y apoyado por la Universidad Católica y CORFO, mostró en modelos preclínicos un 20% de reducción de peso, más de un tercio de disminución de grasa corporal y un 20% de caída en la glicemia.
Todo esto sin generar efectos adversos y reduciendo a niveles normales marcadores moleculares característicos de patologías relacionadas, lo que alienta las expectativas de su potencial transferencia al mercado en el transcurso de la década. Se proyecta que la próxima etapa preclínica se extienda por al menos dos años, antes de evaluar los resultados en humanos.
Con estos hallazgos, y con el propósito de apoyar las siguientes fases del estudio, el BMRC, en colaboración con la PUC, formó el spin-off Thani Biotechnologies para levantar recursos que permitan consolidar un fármaco con criterios de calidad FDA (la Food and Drug Administration de Estados Unidos, la mayor agencia regulatoria del mundo) e impulsar posteriormente ensayos clínicos en humanos.
“Nuestra meta, en este contexto, es desarrollar un medicamento basado en el cortisol, una hormona que cuando aumenta en la grasa es el causante del aumento de peso, colesterol y triglicéridos, y la hipertensión. La grasa genera esto a través de una enzima, la 11 beta HSD1, que convierte la cortisona en cortisol”.
Datos de la Organización Mundial de la Salud indican que a escala global existen 650 millones de obesos y el síndrome metabólico (que agrupa a las enfermedades cardiovasculares, problemas de colesterol e invalidez relacionados, y diabetes) afecta a un 30% de la población del planeta. Cada año se producen 4.7 millones de muertes por obesidad, con 1200 millones de dólares de costos anuales.
El mercado de la obesidad se calcula en más de US $6 mil millones, mientras que el del síndrome metabólico alcanza casi los 90 mil millones de dólares. “Es un problema gigantesco para la sociedad contemporánea, pero aún sin una respuesta terapéutica definitiva. Solo existen medidas preventivas como dieta, actividad física o cirugías gástricas. Ninguno de los tratamientos ataca la raíz del problema”, subrayó el Dr. Fardella, endocrinólogo de IMII y la PUC.
Nuevo spin-off
Según destacan desde el equipo del Dr. Carlos Fardella -integrado además por los doctores Cristián Carvajal y Pablo González– el nacimiento de Thani Biotechnologies es un paso clave para el desarrollo de un fármaco bajo estándares FDA y, de esta forma, avanzar hacia el diseño de estudios clínicos en humanos y, finalmente, a una potencial transferencia a mercado en la próxima década.
La última fase experimental en modelos preclínicos tiene, de hecho, el objetivo de generar un producto para uso en humanos, al alero de esta nueva compañía biotecnológica emergente, con la que apuntan a levantar fondos que financien las próximas etapas de la investigación del medicamento chileno contra la obesidad.
“Los últimos resultados concluyeron una etapa de esta investigación. Ahora, el nacimiento del spin-off tiene como propósito levantar recursos para la tercera fase de patentamiento del fármaco. Tenemos inversores interesados inicialmente, y la meta es reunir recursos para llevar a la próxima fase el proyecto. Esta es una vía expedita para financiar este tipo de procesos, debido a la cantidad de recursos que se necesitan y la agilidad en poder gestionarlos”, señaló el científico de IMII y la PUC.
El BMRC tiene experiencia en este tipo de emprendimientos de base tecnológica, tras el apoyo al proyecto ThyroidPrint, un test diagnóstico genético desarrollado por el científico Hernán González (quien también es parte del equipo de Thani). La solución, lograda también luego de más de una década de esfuerzos, es financiada por Fonasa y permite evitar cirugías innecesarias en pacientes con sospecha de existencia de cáncer de tiroides.
“Esta experiencia demuestra que es posible generar iniciativas exitosas. Si pasamos esta nueva barrera, con la consolidación de un fármaco bajo estándares de la FDA, el proyecto será tremendamente competitivo, para un mercado gigantesco. Creemos que se trata de un medicamento único, porque ataca la raíz del problema, y que, en este proceso, el cuerpo pierda grasa, pero no músculo”, agregó el líder del grupo investigador.
Los resultados
El trabajo de este grupo de científicos chilenos se ha extendido por más de una década, desde el hallazgo de una estructura química entre más de 400 mil compuestos analizados durante las fases preliminares. Durante este proceso lograron desarrollar un inhibidor de la síntesis de cortisol a nivel de la grasa abdominal.
Denominado BD-40, este compuesto químico bloquea específica y selectivamente la enzima involucrada en convertir la cortisona en cortisol.
“Al inhibirla, los recientes resultados en modelos de estudio demuestran una baja de peso del 20%, la disminución de la grasa subcutánea en un 34% y la visceral en un 40%, y la glicemia en un 21%. Pero más importante aún, es que los animales no pierden masa muscular, su administración no es tóxica a nivel de tejidos y no provoca alteraciones en el comportamiento del animal”.
Los últimos estudios, observados tras administrar el fármaco a ratones durante 16 semanas y someterlos a una dieta alta en grasas, también arrojaron una disminución en la expresión de marcadores genéticos asociados a la obesidad y el síndrome metabólico.
“Demuestra que los cambios no solo solo lo que se percibe a simple vista, como la grasa o el peso, sino que también ocurren otros a nivel microscópicos, que son tanto o más importantes”, añadió el Dr. Fardella, quien enfatizó que “estos hallazgos nos acercan, sin duda, a probar el fármaco en humanos y generar un medicamento con calidad FDA en la próxima etapa de estudio”.
El líder del equipo investigador destacó como un resultado positivo, pero también inesperado, la reversión de estos marcadores a un nivel muy bajo. A su juicio, “esto concluye que vamos por un camino bastante certero en el desafío de encontrar una cura contra la obesidad. No se trata ya de elementos que podríamos considerar más ‘subjetivos’, como el peso, sino también indicadores que apuntan a que en la sangre se están produciendo cambios importantes”.
El impacto de estas modificaciones metabólicas en modelos de estudio –observadas en proteínas específicas asociadas al síndrome metabólico- permite, por ejemplo, la recuperación de un hígado graso a uno sano. Del mismo modo, también se registraron efectos a nivel de la resistencia a la insulina, gracias a la disminución de la glicemia. Pero es la relación entre pérdida de grasa y fortalecimiento muscular lo que más entusiasma al equipo del Dr. Fardella.
“La gran novedad de estos resultados es que se puede lograr la pérdida de peso, sin afectar la masa muscular. Porque la baja es principalmente a nivel de la grasa, que es la que genera enfermedades cerebro o cardiovasculares. El peso en sí, no es un marcador de enfermedades. Por el contrario, el estudio muestra una gran disminución de grasa visceral y subcutánea, que son factores de mal pronóstico”.
El académico de la Universidad Católica puntualizó que, con esto, el fármaco muestra que su “Target” específico en el organismo es la grasa, y no el músculo. “En este caso, no hay reducción de masa muscular porque la disminución del cortisol impide que el músculo se pierda. Es un tratamiento dirigido al porcentaje de grasa. De hecho, pensamos que la pérdida de peso sería mayor, pero esto ocurre porque no hay pérdida de músculo: básicamente el peso lo pierden por grasa”.
Proyecciones
Tras la obtención de resultados alentadores en los últimos estudios en modelos preclínicos y la conformación del spin-off Thani Biotechnologies, el grupo de investigadores proyecta en una etapa posterior al cierre de las fases experimentales el inicio de ensayos en humanos. Esto con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del fármaco en un contexto real.
Según el Dr. Fardella, se trata de un reto mayor en términos de financiamiento y también en otros aspectos de preparación, en los cuales el Instituto de Inmunología e Inmunoterapia se ha fortalecido en los últimos meses liderando los ensayos para las vacunas candidato covid-19 en Chile, específicamente la de la compañía china Sinovac.
Aunque aún es prematuro declinar aspectos concretos de un potencial ensayo en humanos del medicamento, la posibilidad de que ese estudio clínico se lleve a cabo en Chile no es lejana. Estados Unidos o México también pueden ser probables.
Desde el BMRC confían en que el proceso pueda seguir adelante, y materializar el sueño de transferir a la industria biotecnológica mundial el primer fármaco que combatirá una de las mayores “pandemias” de la sociedad contemporánea, denominada por la OMS como “globesity”. El organismo expone que 1900 millones de personas, un cuarto de la población del mundo, sufren de obesidad o sobrepeso.
“No hay fármacos en el mercado ni alternativas terapéuticas que inhiban de forma específica esta enzima como el fármaco que hemos desarrollado. Hasta el momento hay algunos en ejecución, pero se han caído o descontinuado, mientras que otros no han sido del todo buenos porque han generado efectos adversos. Estamos frente a algo novedoso, único en el mercado, con un potencial gigantesco”, finalizó el Dr. Fardella.
(Por: Luis Francisco Sandoval. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).